近日，《International Journal of Cancer》（影响因子：6.4）公布了一项由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的真实世界研究（PRETTY）[1]：对来自全国61家医院的1129例使用含吡咯替尼方案治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者的临床数据进行分析，总人群的中位真实世界无进展生存期（rwPFS）为14.3个月；晚期一线、二线以及≥三线的中位rwPFS分别为17.8个月、14.4个月和9.3个月，整体安全性良好。这一吡咯替尼全球最大样本量的真实世界研究为其在HER2阳性晚期乳腺癌的临床实践应用提供了强有力的循证依据。
HER2是一个被广泛认可的治疗靶点，大约15%-20%的乳腺癌患者存在HER2蛋白过表达或基因扩增，预后较差[2]。HER2靶向药物包括单克隆抗体（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、马吉妥昔单抗和伊尼妥单抗等）、抗体偶联药物（ADC，如T-DM1和T-DXd）以及酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼、奈拉替尼和图卡替尼）的出现，显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存结局。
吡咯替尼是一种作用于HER1、HER2和HER4的不可逆、泛HER TKI。基于既往Ⅱ期和Ⅲ期临床研究的显著成果，吡咯替尼已获批用于治疗HER2阳性复发性或转移性乳腺癌。Ⅲ期PHOEBE研究证实，在曲妥珠单抗联合紫杉醇经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，吡咯替尼联合卡培他滨相比Lapatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼联合卡培他滨组显著改善中位PFS（12.5个月 vs 6.8个月；HR=0.39；95%CI 0.27-0.56；P<0.0001），次要终点ORR达67.2%（67.2% vs 51.5%），CBR达73.1%（73.1 vs 59.1%）[3,4]。然而，严格的患者筛选标准得到的试验结果与临床实践仍有差距。因此，亟需真实世界研究数据评估吡咯替尼的使用情况和临床效益。
既往已有一些研究评估了以吡咯替尼为基础的治疗方案在真实世界的疗效和安全性，但多为小样本量或回顾性研究。由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的PRETTY是首个全国多中心、前瞻性、观察性真实世界研究，旨在评估以吡咯替尼为基础的治疗方案在中国HER2阳性晚期乳腺癌的应用模式、疗效和安全性。
该研究在全国的61家医疗机构进行，入组标准为：1)年龄≥18周岁；2)病理学或组织细胞学确诊为HER2阳性的乳腺癌患者；3)计划接受吡咯替尼进行晚期治疗；4)治疗期间有可溯源的病史记录，直至疾病进展、不可耐受毒性或撤回知情同意书。主要研究终点为rwPFS，次要研究终点为OS、真实世界客观缓解率（rwORR）、真实世界疾病控制率（rwDCR）以及安全性。
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在2019年8月至2021年11月期间，本研究共纳入1129例HER2阳性晚期乳腺癌患者，其中晚期一线、二线以及≥三线的患者占比分别为38.7%，42.2%和19.1%。64.8%的患者存在内脏转移，19.0%存在脑转移。87.5%的患者既往接受过曲妥珠单抗治疗，17.7%和9.0%既往分别使用过帕妥珠单抗和拉帕替尼。
最常见治疗方案为吡咯替尼联合卡培他滨（51.0%），其次是吡咯替尼联合除卡培他滨以外的化疗药物（19.8%）、吡咯替尼联合曲妥珠单抗和化疗（14.2%）以及单独使用吡咯替尼（11.0%）。
在1129例患者中，968例（85.7%）以标准剂量（400mg，n=764）或降低一个剂量水平（320mg，n=204）开始使用吡咯替尼。治疗期间，13.7%（154/1129）的患者增加了吡咯替尼的剂量。在764例患者中，84例（11.0%）从标准剂量降低了剂量水平。
截至2022年5月29日，中位随访时间为11.8个月，总人群的中位rwPFS为14.3个月（95%CI 13.3-15.2）；6个月PFS率和12个月PFS率分别为80.7%和57.4%。晚期一线、二线以及≥三线的中位rwPFS分别为17.8个月（95%CI 15.2-24.9）、14.4个月（95%CI 12.9-15.3）和9.3个月（95%CI 8.4-11.8）。在研究期间，140例患者在疾病进展后继续使用吡咯替尼，rwPFS2为4.2个月。
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总人群的中位OS为NR，12个月OS率为89.1%。晚期一线、二线、以及≥三线的12个月OS率分别为92%、90.1%和81.4%。
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亚组分析显示，在晚期一线治疗中，接受吡咯替尼联合曲妥珠单抗和紫杉类治疗的患者（n=55）中位rwPFS为NR，而吡咯替尼联合化疗（n=296）以及吡咯替尼联合卡培他滨（n=248）组的中位rwPFS分别为17.5个月和18.3个月。在≥三线治疗中，接受吡咯替尼联合除卡培他滨之外的其他化疗（n=87）的患者中位rwPFS为8.4个月，而吡咯替尼联合长春瑞滨组（n=33）的为8.5个月。
总人群的rwORR和rwDCR分别为31.1%和84.9%，其他肿瘤缓解结果详见图。
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安全性方面，不良反应谱与吡咯替尼各大注册研究相似，最常见的不良反应为腹泻，任意级别的发生率为73.4%，但由于积极的预防处理，因腹泻导致中断治疗的比例仅为1.3%。
在真实世界中，吡咯替尼对HER2阳性晚期乳腺癌患者显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。既往使用过单克隆抗体、ADC和其他TKI进行的抗HER2治疗可能不会影响吡咯替尼的疗效。同时，本研究为吡咯替尼用于不同治疗线数，以及不同联合治疗方案补充了循证数据。
目前，在HER2阳性转移性乳腺癌中，国际公认的二线治疗方案包括T-DXd和T-DM1。然而，在中国，T-DM1直到2023年3月才获得国家医保覆盖，T-DXd于2023年2月才获批HER2阳性乳腺癌适应症，而在2018年，吡咯替尼凭借Ⅱ期临床研究数据获批上市，联合卡培他滨用于HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者，并在2019年被纳入国家医保。目前，已经成为国内乳腺癌核心指南推荐的HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗方案。
多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期PHOEBE研究纳入了既往接受过曲妥珠单抗及紫杉类治疗，接受或未接受过蒽环类、晚期阶段接受过≤2线化疗的HER2阳性转移性乳腺癌，比较了吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨的疗效和安全性。结果显示，吡咯替尼组的中位PFS为12.5个月，较拉帕替尼组显著延长5.7个月[3]。在此项真实世界研究中，95.4%的二线患者既往使用过曲妥珠单抗，含吡咯替尼方案的治疗也取得了14.4个月的rwPFS，与PHOEBE研究结果相当，并且在数值上高于既往报道T-DM1的rwPFS（10个月）[5]。PRETTY研究为既往确证性Ⅲ期临床试验提供了更大样本量的真实世界数据验证，并且支持含吡咯替尼方案是中国临床实践的标准二线治疗方案。
在此项真实世界研究中，38.7%的患者在一线治疗中接受了含吡咯替尼方案（吡咯替尼+曲妥珠单抗+化疗以及吡咯替尼+化疗）的治疗，中位rwPFS为17.8个月，在数值上与评估曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和多西他赛的Ⅲ期CLEOPATRA研究相似（中位PFS为18.5个月）[6]。Ⅲ期PHILA研究证实，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的中位PFS长达24.3个月[7]。三个关键临床试验的汇总分析（包括PHOEBE研究）显示，在145例未在转移性疾病阶段接受过治疗的HER2阳性乳腺癌患者中，吡咯替尼联合卡培他滨的中位PFS为12.4个月[8]。而在此项真实世界研究中，吡咯替尼联合化疗一线方案的主要化疗药物也是卡培他滨，中位rwPFS为18.3个月。上述研究结果共同支持含吡咯替尼方案在临床实践的一线应用价值。
在三线及以后治疗的患者中，含吡咯替尼方案获得了9.3个月的rwPFS，与其他TKI（包括拉帕替尼、奈拉替尼和图卡替尼）的Ⅲ期研究结果相似（中位PFS在7.8个月-12.0个月）[9-12]。在这些患者中，吡咯替尼联合卡培他滨仍然是主要治疗方案。接受吡咯替尼联合其他化疗药物治疗的患者（n=87），中位rwPFS为8.4个月；吡咯替尼联合长春瑞滨组（n=33）的中位rwPFS为8.5个月。这些结果表明，在接受过大量治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，含吡咯替尼方案可能是一个合理的选择，但最佳联合方案仍有待确定。
值得一提的是，此项真实世界研究还纳入了200例既往接受过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的患者，中位rwPFS为13.6个月，表明吡咯替尼方案治疗晚期HP经治后的不同线数患者都能持续获益。
整体而言，PRETTY作为一项大规模、前瞻性的观察性研究，对含吡咯替尼方案进行了深入探讨，研究结果显示，吡咯替尼在不同治疗线和患者群体中展现出良好的疗效和安全性。并且，对于既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗治疗的患者，含吡咯替尼方案同样呈现出可观的疗效，暗示其在克服耐药性方面具有潜在价值。该研究不仅强调了真实世界研究数据在评估临床实践中治疗策略的重要性，还为含吡咯替尼方案在临床实践的应用提供了重要参考。
目前，在国内乳腺癌核心指南中，吡咯替尼用于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗地位具有高度一致性。《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022年版）》、《中国抗癌协会诊治指南与规范（2022年精要版）》以及《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》均以高级别证据推荐吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛方案（一线）和吡咯替尼+卡培他滨方案（二线）治疗HER2阳性晚期乳腺癌[13-15]。随着吡咯替尼在临床实践的广泛应用，将积累更多真实世界研究数据，从而更好地指导临床实践，提高疗效和患者的生活质量。
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[14]中国抗癌协会诊治指南与规范（2022年精要版）
[15]中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南
